中国医学科学院孙永琨等团队mCRC二线三联方案II期试验遭六项质疑

2026 年发表于 Signal Transduction and Targeted Therapy 的一项多中心、单臂 II 期试验，评估伊立替康、TAS-102 与贝伐珠单抗联合方案二线治疗转移性结直肠癌（mCRC）的疗效与安全性。2026 年 4 月，PubPeer 出现 6 条评论，围绕摘要报告、历史对照、亚组分析、生存分析时间线、删失定义和回归模型收敛等问题提出质疑。以下按评论编号精简梳理。

评论 #1：摘要未披露预设主要终点失败，结论表述与讨论不一致

评论者指出，摘要未披露作者在讨论中承认的事实：研究未达到预设主要终点。讨论写道：该研究未达到预设的 ORR 30% 主要终点。基于预设统计标准，本试验未证明优效性，被视为阴性研究。但摘要报告 ORR 18.3%、DCR 83.3%、中位 PFS 6.6 个月、中位 OS 17.3 个月，未提 30% 阈值，并称方案“显示出令人鼓舞的疗效”。

• 摘要未给出预设成功阈值；样本量计算旨在检测 ORR 从历史 15% 提高至 30%，只报 18.3% 而不提基准，评论者认为是选择性框定。
• 摘要和正文均未报 ORR 的 95% CI；11/60 的 Clopper–Pearson 95% CI 约 9.5%–30.4%，上限基本触及预设阈值。
• 作者自己引用的二线 FOLFIRI 联合 VEGF 抑制剂历史范围为 ORR 5%–24.2%、PFS 5.7–7.2 个月、OS 11.2–18.1 个月；本试验结果均落在其中，讨论也承认“与历史对照研究观察到的结果一致”。
• 评论者认为，一个与历史对照一致、且增加第三种细胞毒药物并带来毒性负担的方案，不能在摘要中称“令人鼓舞”而在讨论中称“阴性研究”；毒性包括任何级别 TRAE 100%、3/4 级 55%、3/4 级中性粒细胞减少 48.3%、发热性中性粒细胞减少 8.3%。
• 摘要将重点转向次要终点和事后亚组（既往原发肿瘤切除，p=0.048，未校正多重检验），评论者称这属于报告偏倚中的“spin”模式。
• OS 数据不成熟：仅 20/60（33.3%）事件，中位随访 13.3 个月短于报告的中位 OS 17.3 个月；讨论承认局限，摘要未提。
• 评论者要求按 CONSORT 摘要规范更正：说明未达到预设主要终点，报告 ORR 及 95% CI，结论反映讨论层面的“阴性研究”判断；至少应考虑发表更正或表达关切。

评论 #2：作者引用的历史对照与 AXEPT 不支持“令人鼓舞”

评论者认为，将三药方案描述为“令人鼓舞”，既不符合作者自己引用的基准，也不符合最接近的亚洲 III 期参照 AXEPT（Xu et al., Lancet Oncol 2018）；AXEPT 被引用为参考文献 26，但讨论未作头对头比较。

• 本试验 ORR 18.3%、PFS 6.6 个月、OS 17.3 个月，全部落在作者给出的标准双药联合 VEGF 抑制剂历史范围内；按作者自己的基准，加 TAS-102 未产生超过传统二线双药方案的结果。
• AXEPT 的 mXELIRI 联合贝伐珠单抗组：ORR 24.2%、中位 PFS 8.4 个月、中位 OS 16.8 个月；本试验 ORR 和 PFS 数值更低，OS 基本相同。
• 毒性对比：AXEPT 3–4 级中性粒细胞减少 17%（52/310）、3–4 级腹泻 7%；本试验 3–4 级中性粒细胞减少 48.3%，约为前者 2.8 倍，另有发热性中性粒细胞减少 8.3%。
• 评论者指出，作者在引言中提出加入 TAS-102 的毒性特征“可能不涉及显著重叠的不良反应”，但本试验任何级别 TRAE 100%、3/4 级 55%、全级别中性粒细胞减少 86.7%、贫血 83.3%、脱发 100%，与该前提不一致。
• FIRIS、VELOUR、RAISE 和 AXEPT 已显示传统二线方案可达 ORR 13%–24%、PFS 5.7–8.4 个月、OS 13.3–16.8 个月；评论者认为本方案未推进终点，且血液学负担更重。

评论 #3：“既往原发肿瘤切除”亚组信号经多重性校正后难与噪声区分

作者突出“既往原发肿瘤切除”亚组：中位 OS 21.9 vs 16.2 个月，p=0.048；PFS 8.9 vs 5.2 个月，p=0.004。评论者认为该发现未校正多重检验、未预设，也未区分预后与预测效应。

• 作者考察至少十个基线协变量，并在 ORR、PFS、OS 三个终点上检验；评论者估计约 30–40 次名义假设检验。全局零假设下预期约 1.5–2 个 p<0.05；OS 的 p=0.048 不能通过合理校正，PFS 的 p=0.004 仅可能经最宽松校正存活。
• 手稿无 Bonferroni、Holm、Benjamini–Hochberg 或等效校正，无分层检验、预设亚组或门控程序；仅统一规定双侧 p<0.05。评论者称“探索性”免责必要但不充分。
• “切除是”亚组 37 例，“否”亚组 23 例；表 1 将后者报告为 28.3%，评论者指出 23/60 应为 38.3%，并称亚组中位数 95% CI 未报告。
• ORR 的 logistic 回归把握度不足：单变量 OR 8.148（95% CI 0.967–68.656），多变量 OR 8.553（0.985–74.284）；图 3a 左侧肿瘤 OR=538,491,572（95% CI 0.00–NA）为完全分离信号。
• 评论者认为，即使撇开多重性，切除信号更可能反映预后效应：切除患者肿瘤负荷更低、体能状态更好、诊断到二线间隔更长、寡转移概率更高；无随机对照和多变量调整，不能解释为治疗效应修饰因子。

评论 #4：报告的中位 OS 与 KM 图时间线超过最大可能观察时间

评论者指出，按作者声明：入组 2023 年 10 月至 2024 年 8 月，数据截止 2024 年 12 月 31 日，任何单例患者最大理论随访约 15 个月；但报告中位 OS 17.3 个月（95% CI 13.55–21.05），KM OS 曲线（图 2b）x 轴延伸至约 25 个月。

• KM 中位数仅在至少一名患者仍处于风险中的时间点有定义；最大观察约 15 个月时，t=17.3 个月处 KM 曲线无定义，有效 KM 中位数不能超过最大观察时间。作者报告事件率 20/60=33.3%，曲线未达 0.5，评论者认为应报告“未达到”而非 17.3 个月。
• OS 95% CI 上限 21.05 个月超过最大可能随访六个多月；一个无法从数据估计的量的 CI 不可解释。
• 中位随访 95% CI 上限 15.53 个月本身超过最大理论随访约 15 个月；中位随访 13.3 个月与 11 个月入组窗口、4 个月入组后观察期下均匀入组预期的约 9–10 个月也难以调和。
• 图 2b 似描绘超过 15 个月的曲线段或风险区间；若只是延长 x 轴而无数据应澄清，若有曲线段或风险计数则构成另一处不一致。
• 评论者列出可能解释：入组开始日期或数据截止误报；分析使用更晚数据截止；使用未披露的参数外推而非 KM；生存分析存在计算错误。任何一种都构成已发表临床试验报告的重大缺陷。

评论 #5：OS 分析中删失观察数与存活患者数矛盾

评论者指出，结果部分称“40 例患者（66.7%）仍存活……对于 OS，两名患者的数据被删失”，表 2 报告 20 例 OS 事件（33.3%）。在 Kaplan–Meier 分析中，每例患者要么事件、要么删失；60 例、20 事件，应有 40 例删失，与 40 例存活匹配。

• “仅两名患者被删失”与同段其他数字及表 2 不相容。
• 可能解释一：术语不精确，作者可能指“两名患者失访”，其余 38 例存活患者在截止日行政删失；若如此，文本具有误导性，应明确重写。
• 可能解释二：真实数据矛盾；若分析数据集确实只有两例删失，则 KM 计算无法与 40 例存活、20 例事件调和，报告的中位 OS、1 年 OS 率和置信区间均不可靠。
• 评论者认为，该问题叠加中位 OS 17.3 个月超过约 15 个月最大理论随访的关切；需重核生存分析、澄清删失规则并更正文本或分析。鉴于 OS 是论文有利解释的主要驱动因素，建议编辑审查底层生存数据集。

评论 #6：图 3a 将完全分离的软件伪影报告为有效回归结果

评论者指出，图 3a（ORR 单变量 logistic 回归）对“左侧原发肿瘤”报告：OR=538,491,572，95% CI 0.00–NA，p=0.998。评论者认为这不是有效估计，而是 logistic 回归中完全或准完全分离的教科书式特征：最大似然估计不存在，报告系数是优化器停止前的数值伪影。

• 根据基线数据（44 例左侧、16 例右侧、11 例缓解者），唯一能产生该模式的数据配置是：所有 11 例缓解者均为左侧，右侧患者零缓解；2×2 表含结构零，似然面没有有限最大值。
• 异常巨大的 OR 和“0.00–NA”的 CI 是模型崩溃的直接表现，而非真实效应估计。
• 报告的 p=0.998 不是侧别与缓解无关的证据，而是 Hauck–Donner 效应：Wald 检验在大系数下表现非单调，可能在效应最强时返回悖论性不显著 p 值；按面值报告可能颠倒解读。若推断配置正确，缓解率为左侧 25%（11/44） vs 右侧 0%（0/16）。
• 讨论中“原发肿瘤位置未显著影响 PFS 或 OS”的结论部分依赖这一失败回归；作者自己的 log-rank 分析（补充图 1）显示左侧 PFS 8.1 vs 5.05 个月，p=0.143、OS 19.3 vs 16.2 个月，p=0.155，右侧亚组仅 16 例，把握度不足。
• 评论者列出补救方法：Firth 惩罚最大似然、精确 logistic 回归、带弱信息先验的 Bayesian logistic 回归；至少应对 2×2 表使用 Fisher 精确检验并报告描述性缓解率。

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